Selepas pengisytiharan kemerdekaan pada 24 Ogos 1945, beliau menyertai KNI (Jawatankuasa Kebangsaan Indonesia), menjadi salah satu daripada lima belas anggota Jawatankuasa Pusatnya. Pada tahun 1946, beliau menyertai Masjumi, parti politik Islam, menerbitkan 'Politiek dan Revolusi Kita' (Politik dan Revolusi Kita). Beliau memegang falsafah sosialis agama, yang menyebabkan pelantikannya sebagai timbalan menteri kewangan di kabinet kedua Sjahrir dari 12 Mac 1946 hingga 27 Jun 1947, Menteri Kewangan untuk Kabinet ketiga Sjahrir dari 2 Oktober 1946 hingga 27 Jun 1947, serta Menteri Kewangan di bawah kabinet bukan parti Hatta dan kesinambungannya dari 29 Januari 1948 hingga kemerdekaan penuh pada bulan Disember 1949.[4]

Penentangan terhadap Belanda terbatas kepada Jawa dan Sumatera, dan meningkatkan kejayaan ketenteraan di Jawa membuat jawatan para pemimpin revolusioner di Jawa semakin lemah. Dengan menjangkakan Belanda mengalahkan ibukota Indonesia revolusioner di Yogyakarta, Hatta diberi kuasa untuk mendirikan pemerintahan republik di Sumatera Tengah yang dapat dilindungi. Hatta akan kembali ke Jawa untuk perundingan perdamaian yang dipimpin oleh PBB, namun demikian Sjafruddin diberi peranan sebagai Perdana Menteri dalam menunggu. Apabila Belanda menawan Sukarno, Hatta, dan lain-lain, beliau mengambil alih peranan Presiden Darurat, di Sumatera Barat, yang berhubung dengan radio dengan kaum nasionalis yang tersisa di Jawa untuk mengadakan perlawanan terhadap Belanda. Dari kedudukan ini dia dapat mengekalkan usaha republikan sehingga Belanda membebaskan Soekarno dan Hatta.[4]

Selepas Indonesia memperoleh kemerdekaan sepenuhnya, Shafruddin terus berkhidmat sebagai menteri kewangan dari 1 Januari 1950 hingga 6 September 1950 dan 6 September 1950 hingga 20 Mac 1951 di bawah pimpinan Natsir. Beliau kemudian dilantik sebagai Gabenor Bank Indonesia sehingga tahun 1957.[5]